Esta es la primera de una entrevista en dos partes.
Poco después de que la pandemia de COVID-19 empezara a enfermar a millones de personas, empezaron a aparecer en las redes sociales y luego en la prensa popular quejas de síndromes posvíricos que afectaban a quienes se habían recuperado del brote agudo de la infección. Al principio estos informes eran anecdóticos, pero en mayo de 2020, Elisa Perego, arqueóloga del University College de Londres, creó el término 'COVID largo' como hashtag en Twitter.
Sigue sin haber una definición consensuada de la enfermedad debido al proceso fisiopatológico multifactorial, y hasta ahora no totalmente comprendido, que causa la multitud de síntomas asociados con el COVID largo.
En octubre de 2021, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció una definición de caso clínico para el COVID persistente basada en su conocimiento en ese momento, con la advertencia de que, a medida que surjan nuevas pruebas sobre las consecuencias de la infección por COVID-19, habría cambios en la definición clínica para diagnosticar la enfermedad.
La OMS escribió:
La afección pos-COVID-19 se produce en personas con antecedentes de infección probable o confirmada por SRAS-CoV-2, normalmente tres meses después de la aparición de la enfermedad, con síntomas que duran al menos dos meses y no pueden explicarse por un diagnóstico alternativo. Los síntomas comunes incluyen fatiga, dificultad respiratoria, disfunción cognitiva, pero también otros y, en general, tienen un impacto en el funcionamiento cotidiano. Los síntomas pueden ser de nueva aparición tras la recuperación inicial de un episodio agudo de COVID-19 o persistir desde la enfermedad inicial. Los síntomas también pueden fluctuar o recaer con el tiempo.
El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) británico y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) estadounidenses han proporcionado criterios clínicos para las afecciones posteriores al COVID que pueden considerarse COVID persistente. En septiembre de 2022, los CDC estimaron que el 7,5% de los adultos estadounidenses (15,6 millones) sufrían síntomas continuos tres o más meses después de su infección inicial.
Un estudio publicado recientemente en la revista The Lancet sintetizó la evidencia global sobre la prevalencia de síntomas persistentes en una población general post COVID y encontró que, en promedio, al menos el 45% de los sobrevivientes de COVID, independientemente del curso clínico de su enfermedad, pasaron a experimentar un síntoma no resuelto cuatro meses después. Más de una cuarta parte se quejaba de fatiga persistente. Entre la cohorte hospitalizada, los estudios de imagen y pulmonares revelaron anomalías y deterioro del funcionamiento.
Sin embargo, las pruebas del impacto de las infecciones por COVID en la salud de la población siguen siendo escasas y se echa mucho en falta un análisis y un estudio sistemático de las repercusiones a largo plazo de las infecciones y reinfecciones por COVID.
En este sentido, los estudios realizados y presentados en publicaciones revisadas por pares por el Dr. Ziyad Al-Aly, director del Centro de Epidemiología Clínica y Jefe del Desarrollo de la Investigación en el Sistema de Atención Sanitaria de Asuntos de Veteranos de St. Louis, y sus colegas han sido fundamentales para desarrollar una visión del COVID persistente. Sus hallazgos ponen de relieve los peligros que plantea la infección y la reinfección por el SRAS-CoV-2, independientemente del estado de vacunación o de la gravedad de la enfermedad tras la recuperación de la fase aguda de su enfermedad, especialmente en lo que se refiere a daños en el corazón y los pulmones, los riñones y enfermedades metabólicas, secuelas neurológicas (secuelas) y resultados en la salud mental.
El Dr. Al-Aly relató recientemente en una charla que dio sobre COVID largo, que cuando la pandemia azotó por primera vez el país, 'nosotros, como grupo de investigación en San Luis, empezamos a reflexionar sobre qué podemos hacer, qué demonios está pasando y después cómo hacemos nosotros, como grupo de investigadores y médicos científicos, nuestra parte para afrontar el reto de la pandemia'. Y añadió: 'Como epidemiólogos clínicos empezamos a deliberar sobre la mejor manera de contribuir a la lucha contra el COVID-19'.
Al-Aly explicó que pasaron a estudiar el COVID-19. De ahí surgió el reconocimiento, impulsado por una coalición de pacientes afectados de COVID largo, de estudiar esta enfermedad. Le sorprendió la amplitud de los síntomas, que afectaban a tantos sistemas orgánicos. 'Fue un momento histórico en los anales de la medicina', dijo, 'cuando los pacientes salieron a la palestra y nos alertaron a todos los científicos de que aquí había algo que no funcionaba y que debía investigarse y estudiarse, y dieron nombre a la entidad'.
Pero, ¿qué es la COVID persistente, cuáles son las verdaderas manifestaciones de la enfermedad y cómo iba a investigarse? El grupo de San Luis dirigido por Al-Aly se propuso abordar estas cuestiones de forma imparcial, utilizando la base de datos del Sistema Sanitario de Asuntos de Veteranos. Publicaron su primer informe sobre COVID persistente en Nature el 22 de abril de 2021, con el título 'High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19' (Caracterización de alta dimensión de las secuelas posagudas de COVID-19), donde informaban de sus hallazgos extremadamente preocupantes de que 'más allá de los primeros 30 días de enfermedad, las personas con COVID-19 muestran un mayor riesgo de muerte y de uso de recursos sanitarios'.
Se trataba de una de las primeras investigaciones sobre las consecuencias a largo plazo de la infección por COVID, que subrayaba los peligros que entraña para la población más allá de la fase inicial de la infección. Y los daños infligidos por las infecciones afectaban a múltiples sistemas orgánicos, independientemente de la gravedad de la enfermedad o de la edad de la persona. Y, tal vez lo más fundamental, planteó concretamente la relación nociva entre las enfermedades transmisibles y sus posibles consecuencias para la salud de la población, a pesar de la idea tantas veces repetida y científicamente no demostrada de que la exposición de los niños y los adultos jóvenes a los gérmenes es buena para ellos.
El Dr. Al-Aly aceptó amablemente nuestra invitación a una entrevista para hablar de su trabajo y de la pandemia de COVID.
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Benjamin Mateus [BM]: Buenas tardes, Dr. Al-Aly. Espero que se encuentre bien.
Ziyad Al-Aly [ZA]: Sí, gracias. Encantado de estar aquí.
BM: Gracias por aceptar la entrevista, Dr. Al-Aly. Su tiempo es muy valioso. Tengo varias preguntas para usted, pero primero me gustaría empezar pidiéndole que nos diga quién es, a qué se dedica y cuál es su interés por la COVID larga.
ZA: Soy Ziyad Al-Aly. Soy epidemiólogo clínico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y jefe de investigación y desarrollo del Sistema de Salud de Asuntos de Veteranos (VA) de San Luis. Y dirijo el centro de epidemiología clínica aquí en el VA de St. Louis.
Muy pronto en la pandemia, empezamos a recibir informes de pacientes y grupos de defensa del paciente sobre pacientes que desarrollaron diversos síntomas después de que su enfermedad aguda por COVID se hubiera resuelto. Clínicamente, también veíamos personas que volvían con síntomas persistentes después de lo que todos pensábamos en ese momento que era sólo una infección aguda que si se resolvía, se resolvía por completo en la mayoría de las personas y realmente no daba lugar a ninguna secuela posaguda o crónica.
Pero empezamos a recibir esos informes y eso nos impulsó a entender qué pasaba con estos pacientes. Eso nos llevó a la caracterización del COVID largo y a una vía para tratar de comprender las consecuencias posagudas y a largo plazo de la infección por SARS-CoV-2'.
BM: Históricamente sabemos que las infecciones víricas pueden dar lugar a síndromes posagudos. ¿Se pensó al principio de la pandemia que esto era una posibilidad o simplemente la gente no era consciente de ello o no tenía en cuenta estas cuestiones? ¿Tal vez pueda referirse a estos puntos?
ZA: Claro. Creo que la retrospectiva siempre es 20-20. Ahora tenemos muy claro que muchos virus en la historia de la humanidad han tenido consecuencias a largo plazo. Pero también tengo que admitir que nosotros, como comunidad médica o comunidad de profesionales de la medicina y personas que se ocupan de las enfermedades crónicas y las enfermedades infecciosas, en general hemos ignorado la idea de que los virus pueden tener consecuencias a largo plazo.
Cuando se produjo el SARS-CoV-2, no creo que lo tuviéramos muy presente. Al menos no estaba en mi mente, aunque sabiendo, incluso remontándonos a las pandemias de gripe de las primeras décadas del siglo XX, que la gripe también produjo algunas consecuencias a largo plazo en algunos individuos que se infectaron con el virus de la gripe. Aun así, no creo que [la percepción clínica] estuviera suficientemente arraigada en nuestras mentes cuando se produjo la pandemia. Y creo que es realmente una lección aprendida que ignoráramos la condición posviral durante el siglo pasado. Así que, cuando llegó la pandemia de COVID-19, tuvimos que volver a aprender todo esto [por las malas].
Ahora, avanzando rápido, la retrospectiva es 20-20. Pero lo que en última instancia estamos tratando de decir a la gente es que las infecciones por virus pueden tener consecuencias adversas para la salud a largo plazo --debilidad y manifestaciones en la salud de las personas--. Se trata de una preocupación importante junto con la mortalidad.
El SARS-CoV-2 es único y al mismo tiempo no es único. Es único por su novedad en este momento, es realmente el virus del momento, pero no es único en el sentido de que no es el único virus del mundo que puede provocar secuelas a largo plazo. Casi hemos tenido que redescubrir este campo a raíz de los primeros días de la pandemia.
Y creo que una lección importante que debemos sacar de todo esto es que debemos reconocer que las pandemias van a ocurrir. Son una de las certezas de la vida. Las pandemias van a seguir ocurriendo y va a haber pandemias en el futuro, y debemos reconocer que las pandemias no sólo son eventos agudos, sino que en algunos casos podrían conducir a manifestaciones graves a largo plazo, que pueden tener enormes consecuencias no sólo en los resultados sanitarios, sino potencialmente en la economía y el bienestar de la sociedad, dado el alcance de las infecciones que estamos presenciando.
Todo esto significa, de cara al futuro, que debemos pensar en cómo aprender de esta pandemia y estar preparados para la próxima. Un paso clave es la evolución de nuestros sistemas de datos, que deben ser capaces de captar toda la información necesaria para ayudarnos a evaluar los efectos agudos y a largo plazo de las enfermedades infecciosas emergentes y aprovechar nuestros conocimientos colectivos. Nuestros sistemas médicos y sanitarios deben ser capaces de hacer frente a las ramificaciones de víctimas masivas como las que hemos presenciado. Y nuestra ciencia tiene que ser capaz de anticiparse a todo esto y abordarlo de forma más proactiva. Creo que todas esas son lecciones que tenemos que aprender ahora, para no seguir repitiendo esos errores.
Pero creo que también tenemos que ser honestos con nosotros mismos en cuanto a que nada de esto era... No creo que colectivamente aquí en Estados Unidos o en cualquier parte del mundo tuviéramos eso en mente cuando se produjo la pandemia.
BM: ¿Alguien ha comparado alguna vez los síndromes postvirales entre el SARS-CoV-1 y el SARS-CoV-2?
ZA: Que yo sepa, no. Creo que lo que realmente quieres decir, Benjamin, es que no hemos invertido o reflexionado lo suficiente sobre el estado posviral como para caracterizar completamente los diferentes virus y sus consecuencias a largo plazo, ni para hacer análisis comparativos para intentar comprender las similitudes y diferencias en las consecuencias adversas para la salud a largo plazo de los diferentes virus, es decir, los procesos de la enfermedad en juego.
¿Cuáles son las consecuencias del SARS-CoV-1, el SARS-CoV-2 y el MERS? ¿Y las del ébola y la pospolio? ¿Y después de la gripe? Y hacemos bastantes comparaciones con el COVID frente a la gripe, pero también tengo que admitir, ¿cuáles son las consecuencias a cinco años del COVID frente a la gripe? ¿Alguien sabe la respuesta? No se sabe. Mira, la gripe lleva existiendo mucho tiempo, lo que significa que deberíamos saber estas cosas, pero no las sabemos. Ha existido durante más de cien años, pero también la hemos ignorado durante más de cien años.
Y como resultado, cuando se ignora algo, no se tienen muchos conocimientos sobre ello. Así que volviendo a su pregunta sobre el SARS-CoV-1 y el SARS-CoV2, no hay muchos datos disponibles que puedan darnos una visión completa para un análisis comparativo o las consecuencias a largo plazo de uno frente al otro.
BM: En cuanto al síndrome de encefalomielitis miálgica/fatiga crónica (EM/SFC), ¿se entiende mejor ahora que puede ser un síndrome posviral que se ha manifestado en un nombre genérico para esta enfermedad cuyos mecanismos fisiopatológicos no se conocen bien?
ZA: Hay muchas hipótesis sobre el ME/SFC, del que se lleva hablando más de 30 años. Pero ha recibido muy poca financiación y, por tanto, no se ha estudiado lo suficiente. Una de las hipótesis de la patobiología del ME/SFC es que se desencadena inicialmente... o que el acontecimiento iniciador es una infección viral.
Por lo tanto, aún no se ha aclarado cuál es el virus que inicia el ME/CFS. Pero muchos de esos pacientes, cuando finalmente se les diagnostica la enfermedad, cuando se rastrean los orígenes de su sintomatología, en muchos de ellos el evento desencadenante es una infección de las vías respiratorias superiores o algún tipo de infección con fiebre que sólo duró unos días o sólo síntomas de tos, algo de dificultad para respirar y dolor de garganta durante unos días... lo que generalmente clasificamos en términos generales bajo el paraguas de una infección de las vías respiratorias superiores o la sintomatología que se solapa sustancialmente o a lo que comúnmente nos referimos como infección de las vías respiratorias superiores. Por lo menos está claro a partir de esos datos que tal vez el evento desencadenante es una infección viral.
Pero también advierto que la ciencia no es definitiva. La identidad de ese virus no ha sido precisado. Sin embargo, todo esto nos lleva a la idea de que estas entidades pueden tener un origen viral y que podrían clasificarse en la categoría de enfermedades postvirales o, más apropiadamente, de enfermedades crónicas asociadas a infecciones. Ese es el término que la mayoría de la gente prefiere utilizar. Existen diferentes terminologías, y el campo aún está naciendo y evolucionando, pero actualmente el término más aceptado es enfermedades crónicas asociadas a infecciones.
Sin embargo, esas cestas de afecciones, incluyendo el ME/SFC, no se han estudiado lo suficiente como para que podamos sentarnos y mantener una conversación sin que los datos estén disponibles para su revisión. La respuesta breve es que en realidad no sabemos de forma concluyente si el ME/SFC lo inicia un virus y después cuál virus. Pero es plausible que haya hipótesis que sugieran que puede ser así.
BM: Lo que plantea el tema que ha captado la atención de la prensa convencional y los medios sociales, es decir, la construcción pseudocientífica de la deuda de inmunidad. Además, muchas personas, ya sean políticamente reaccionarias o simplemente no lo sepan, piensan que infectarse es bueno para desarrollar la inmunidad. Dentro de los límites de COVID largo y estos síndromes agudos posvirales, ¿qué le dirías a alguien que plantea estas cuestiones?
ZA: Claro. Oigo mucho eso y oigo a la gente decir que '¡un resfriado nunca ha matado realmente a nadie!'. Y es cierto que un resfriado no mata a nadie [inmediatamente]. Pero me gustaría hacer la siguiente pregunta: 'Si una persona que tiene, entre 20 y 50 años, cinco resfriados y otra persona con las mismas características tiene 20 resfriados, ¿tienen el mismo riesgo de sufrir consecuencias cardiovasculares o neurológicas?'.
Y la respuesta es que realmente no lo sabemos. La gente trivializa las infecciones porque en realidad no ve inmediatamente las consecuencias [a largo plazo] de las infecciones. Esto no sólo ocurre con el SRAS-CoV-2, sino también con muchas otras infecciones. Incluso volviendo a la infección más leve que la gente suele intentar trivializar -el resfriado común-, en realidad no sabemos lo que significa una infección repetida para la vida de una persona, aunque deberíamos saberlo. ¿Las personas que tienen más resfriados corren más riesgo de padecer enfermedades a largo plazo?
BM: Son preguntas importantes y, en el contexto de la pandemia, no intrascendentes.
ZA: Y yo plantearía, basándome en algunas de las pruebas que hemos obtenido de nuestros estudios, la hipótesis de que la persona que contrae más infecciones tiene en realidad un mayor riesgo de resultados a largo plazo, incluso con un resfriado.
La gente trivializa estas cosas sin saber realmente que hay fases de infección, y puede ser cierto que en la fase aguda, si sólo se observa durante unos días después de una infección del tracto respiratorio superior con un resfriado común y se recuperan rápidamente y aparentemente en la superficie no hay daño real, no podemos estar seguros sobre el impacto a largo plazo que tendrá en su salud.
Realmente no lo sabemos, pero esto es lo que necesitamos: conocer mejor las repetidas infecciones.
Ahora, con el SARS-CoV-2, sabemos porque hemos hecho algunos trabajos para caracterizar estos riesgos entre una, dos o tres infecciones. Y está meridianamente claro que las personas que se infectaron dos o tres veces con COVID lo tienen peor en comparación con las que sólo tuvieron una infección previa, tanto en la fase aguda como en la fase a largo plazo o fase viral posaguda.
Por lo tanto, creo que esta idea de que las infecciones te proporcionan inmunidad y eso te va a proteger y va a compensar totalmente el coste a largo plazo de una infección es extraño para mí. Es un pensamiento demasiado simplista y deseoso. Me gustaría que fuera verdad, ser un niño en una tienda de caramelos tratando de imaginar la vida así. Sería estupendo contraer una infección que nos inmunizara frente a infecciones posteriores y no conllevara más riesgos, pero no es así en absoluto, al menos en el caso del SRAS-CoV-2'.
BM: Sólo una pregunta más en esta línea antes de volver a algo que ha mencionado antes. ¿Cuál es la última hipótesis sobre el mecanismo del síndrome postCOVID? ¿Es la persistencia del virus? ¿Se trata de una desregulación inmunitaria? ¿Se trata de vasculitis y microtrombos?
ZA: Una pregunta brillante, Benjamin. La respuesta corta es que todavía no lo sabemos con absoluta certeza. Hay múltiples hipótesis y muchos trabajos experimentales interesantes que están realizando investigadores de todo el mundo sobre esta cuestión.
Una hipótesis central sugiere la idea de la persistencia viral en 'sitios inmunoprivilegiados'. Y cuando decimos persistencia viral, no nos referimos a todo el virus, sino a fragmentos del ARN viral o proteínas que residen en sitios inmunoprivilegiados que provocan inflamación crónica. Esta hipótesis es plausible, pero sigue siendo una hipótesis, lo que significa que habría que apoyarlo o refutarlo con pruebas. Eso es lo que son las hipótesis: una línea de pensamiento que necesitaría ser probada experimentalmente y clínicamente para validar si es verdadero o falsa. En otras palabras, concluiríamos que una determinada hipótesis no es válida basándonos en las pruebas A, B, C, D y E.
En este punto sigo clasificando la persistencia viral bajo el paraguas de una hipótesis. Y hay muchas otras hipótesis que se han presentado. Una de ellas, como señalaste, es la desregulación inmune. Otra gira en torno a la idea de una disbiosis del microbioma. Esta idea de que dentro de nosotros, dentro del cuerpo humano, hay más bacterias que células humanas. Y con las infecciones virales, estos microbiomas se alteran causando una 'disbiosis del microbioma' que después provoca un estado de mala salud o enfermedad. De nuevo, todo esto son hipótesis.
También tengo que decir que no son necesariamente mutuamente excluyentes. La idea de que podría haber una disfunción inmunitaria no excluye realmente la posibilidad de que la persistencia viral o la disbiosis del microbioma estén causando una inflamación crónica o un estado de enfermedad.
Cuando hablamos de COVID persistente, y ambos lo hemos estudiado y reflexionado profundamente, para saber que en realidad no es una sola cosa. A fin de cuentas, es poco probable que sea una sola cosa. Ciertamente podemos clasificarlo bajo el amplio paraguas de enfermedad posaguda o enfermedad posviral. Eso sería correcto. Pero creo que tenemos que ser reacios a simplificar en exceso una enfermedad compleja como esa y convertirla en una sola cosa. Es poco probable que sea sólo una cosa.
Cuando me dirijo a la 'prensa profana' pongo el ejemplo de nuestra concepción del cáncer hace cien años, cuando agrupábamos todos los cánceres en una sola categoría --esto es una excrecencia tumoral o esto es cáncer--, pero ahora sabemos que hay más de 800 tipos de neoplasias malignas y que todas tienen firmas genómicas diferentes y una respuesta distinta al tratamiento, etcétera.
En ese sentido, el campo de COVID peristente [y los síndromes víricos posagudos] es realmente incipiente o embrionario, en el sentido de que quizá, con el tiempo, reconozcamos el COVID largo de tipo A, de tipo B y de tipo C con diferentes manifestaciones, diferentes respuestas al tratamiento y también diferentes fisiopatologías según los distintos mecanismos, lo que significa que quizá parte del tipo A se deba a la persistencia viral, mientras que el tipo B se deba a la disbiosis del microbioma.
Se trata de un campo incipiente o embrionario, lo que significa que debemos tener una mentalidad abierta y aprender de las pruebas y ajustar nuestras ideas en consecuencia.
Continuará
(Publicado originalmente en inglés el 6 de enreo de 2023)